Come la VTA
estingue la paura
GIOVANNA REZZONI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 03 maggio 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’estinzione della paura,
ossia il recupero dell’assetto funzionale di base precedente l’esperienza che
ha generato la risposta neurofunzionale e neuroendocrina negativa, è un
processo molto importante della fisiologia dei mammiferi al punto da essere
vitale. In molte patologie da stress umane si assiste a un perdurare
cronico della reazione acuta, attraverso l’attività di circuiti che rilanciano
l’attivazione della risposta ciclicamente[1],
mantenendo in forma patologica uno stato funzionale che normalmente si estingue
poco tempo dopo il cessare dell’evento vissuto come minaccia per l’integrità e
la vita. Per questa ragione, gli studi su meccanismi e processi di estinzione
della paura hanno un grande rilievo per la comprensione dettagliata della
fisiopatologia dei disturbi da stress e, in particolare, per
l’individuazione di strategie terapeutiche più efficaci di quelle attuali per
il trattamento sintomatico del Disturbo Post-Traumatico da Stress (PTSD)
e delle sindromi correlate.
Oggi proponiamo un nuovo e
interessante studio, che presenta risultati ottenuti seguendo una traccia
considerata da tempo molto promettente. A differenza di quanto hanno fatto gli
autori di questo lavoro sperimentale, che hanno messo nel titolo la dopamina,
noi abbiamo posto l’accento sulla VTA (area tegmentale ventrale), ossia la
formazione grigia che contiene la popolazione dopaminergica responsabile
dell’effetto di estinzione, per sottolineare che non si tratta di una generica
funzione della dopamina – come ingenuamente si sarebbe potuto credere mezzo
secolo fa – ma di un processo legato al ruolo neurofisiologico della VTA nelle
reti cerebrali.
Non crediamo che il nostro
sia uno scrupolo di natura didattica e, in ogni caso, eccessivo – visto che la
fisiologia dei 52 neurotrasmettitori modulata dalle diverse classi di recettori
è presente a ogni studente di discipline neurobiologiche – perché l’uso di
agonisti dopaminergici è stato già proposto per il PTSD, ma si sa che questi
farmaci potrebbero alterare l’attività di circuiti implicati nella
fisiopatologia delle psicosi, di circuiti implicati nella regolazione del
movimento e dei sistemi attivi nel bilanciamento della ricompensa. Dunque, ci
permettiamo di suggerire nella lettura dell’esposizione sintetica dello studio
qui recensito, anche a coloro che sono abituati a ragionare in termini di farmacologici
di “molecola-funzione”, la ratio della neurofisiologia dei sistemi
neuronici.
Xiangyu Zhang e colleghi, partendo dall’assunto che l’estinzione consista
in un apprendimento che forma una nuova memoria, di segno opposto a quella che
ha creato l’associazione tra lo stimolo e la reazione emotiva, hanno studiato
il processo di formazione della memoria di estinzione, che si ritiene
avvenga nell’amigdala baso-laterale (BLA, da basolateral
amygdala), ottenendo esiti degni di nota.
(Zhang
X. et al., Dopamine induces fear extinction by activating the
reward-responding amygdala neurons. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2501331122, May 6, 2025).
La
provenienza degli autori è
la seguente: The Picower
Institute for Learning and Memory, Department of Biology, Massachusetts
Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA (USA); The Picower
Institute for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences,
Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA (USA); Department of
Medicine and Surgery, University of Parma, Parma (Italia); HHMI at
Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA (USA).
Come si è già accennato, estinguere associazioni
determinanti la reazione di paura, dopo aver assolto il compito protettivo, è
di cruciale importanza, in ultima analisi, per la sopravvivenza stessa di un
individuo. Per tale motivo, la conoscenza dei circuiti neuronici e dei
neuromodulatori che contribuiscono all’espletamento e alla regolazione della
cessazione della paura ha un rilievo neurobiologico assoluto, e si spera che la
ricerca condotta in questo campo aiuti a trovare nuove e più efficaci terapie
per il PTSD e tutti quei disturbi cronici da stress in cui si riattiva
costantemente nel paziente una reazione simile alla paura[2].
Ricordiamo l’entità del disturbo e la gravità della
sofferenza degli affetti da PTSD: un alto livello cronico di attività dei
sistemi dello stress che interferisce con affettività, emotività e
cognizione, generando uno stato di neurofisiopatologia entropica rivelato dalla
startling response, ossia il sussultare
anche per piccoli rumori, e soprattutto dal frequente e incoercibile apparire
di uno stato mentale di reviviscenza dell’esperienza del trauma, con
l’attualizzazione di contenuti e reazioni neurofunzionali. Si comprende quanto
sarebbe importante poter disporre di uno strumento terapeutico in grado di
impedire questo “ritorno”, questa continua attualizzazione dello spavento, del
terrore, della paura.
La ricerca compiuta finora ci dice che l’estinzione
della paura ha luogo quando il cervello degli animali formano una nuova
memoria, che sopprime la memoria impressiva della paura originaria. Nel caso
della memoria della paura contesto-dipendente, la nuova memoria si forma
all’interno della sottopopolazione posteriore rispondente alla ricompensa
dell’amigdala basolaterale (BLA), geneticamente contraddistinta da
neuroni Ppp1r1b+. Queste “cellule di engramma mnemonico”
sopprimono l’attività delle cellule nervose Rspo2+, che
costituiscono le cellule dell’engramma mnemonico della risposta originaria alla
paura, presenti nella BLA anteriore, e in tal modo determinano l’estinzione
della paura.
Il quesito rimasto senza risposta fino allo studio di Xiangyu Zhang e colleghi è sostanzialmente questo:
qual è il segnale informativo che istruisce la formazione della memoria di
estinzione della paura nei neuroni Ppp1r1b+?
La sperimentazione ha
dimostrato che la segnalazione dopaminergica della VTA guida l’estinzione della
paura in distinte popolazioni neuroniche della BLA. In particolare, le popolazioni
di cellule nervose dell’amigdala baso-laterale implicate nella paura e
nell’estinzione ricevono input topograficamente divergenti dai neuroni
rilascianti dopamina della VTA, via recettori della dopamina espressi in
modo differenziato.
Le registrazioni di
fotometria in fibra dell’attività dopaminergica nella BLA rivelano che
l’attività della catecolamina è time-locked
per la cessazione del freezing nei neuroni BLA di estinzione della
paura, ma non nei neuroni BLA della paura. Tale attività dopaminergica nei
neuroni di estinzione della paura nell’amigdala è strettamente correlata con
l’apprendimento dell’estinzione.
I ricercatori hanno
impiegato la manipolazione optogenetica specifica per ciascuna proiezione e, in
tal modo, hanno rilevato che l’attivazione delle proiezioni della VTA alle sedi
della ricompensa nella BLA e ai neuroni della paura, a seconda dei
casi, accelerava o impediva l’estinzione della paura.
Tutti i risultati presi
insieme dimostrano che l’attività dopaminergica controlla in entrambe le direzioni,
l’estinzione della paura mediante pattern funzionali distinti, diretti
rispettivamente ai neuroni della paura e ai neuroni dell’estinzione nella BLA.
L’autrice della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanna Rezzoni
BM&L-03 maggio 2025
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of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Il più noto e studiato è il
sistema del locus coeruleus.
[2] In psichiatria si adotta ancora
la distinzione introdotta da Freud tra paura (Furcht)
e ansia (Angst) o “paura senza
oggetto”. In pratica, per paura si intende la reazione a una minaccia attuale,
in genere costituita da uno stimolo materialmente presente al soggetto, mentre
per ansia si intende uno stato prodotto da un’elaborazione psichica di vissuti,
circostanze, condizioni, e può anche essere il prodotto di una perdita di
equilibrio fra i sistemi neuronici che garantiscono il bilanciamento dinamico
ed efficiente (senza entropia ansiosa) della buona salute psichica.